SULLE MUTAZIONI DEL SARS-CoV-2

Le parole sono importanti. Le parole sono molto importanti, soprattutto quando esse debbono rispondere alle nostre paure.

Purtroppo durante questa pandemia si è sviluppata una tremenda infodemia, dalla quale siamo stati tutti contagiati. Una “Armata Brancaleone” che scende a patti con la morte. Aggiungiamo che la virologia è una delle discipline più complesse dell’umano scibile e otteniamo il seguente risultato: caos.

“Chi parla male, pensa male e vive male. Bisogna trovare le parole giuste: le parole sono importanti!”
(Nanni Moretti, “Palombella Rossa”, 1989).

Tuttavia non serve essere un esperto virologo per comprendere alcuni concetti basilari, utili per capire almeno quale sia la situazione. Basta non avere avere la pretesa di andare al di là delle definizioni e del concetto. Proviamoci.

LA NUOVA VARIANTE

In data 15/02 la Regione Campania (LINK DIRETTO) ha comunicato che la percentuale di incidenza della cosiddetta “variante inglese” in Campania è attestata al 25% (studio epidemiologico Istituto Zooprofilattico, Tigem e Cotugno).

Significa che 1 caso positivo ogni 4, in Campania, è risultato essere infettato dalla “variante inglese”.

Secono l’ISS (LINK DIRETTO), al 16 Febbraio, il 17,8% dei positivi (in media ponderata, regione per regione) è venuto a contatto con la “variante inglese”.

E quindi?

IL VIRUS MUTA

Il termine Virus, il quale in latino significa veleno, identifica dei microrganismi non costituiti da cellule e assolutamente incapaci di un metabolismo autonomo. Significa che per esistere e riprodursi devono agganciarsi alle cellule di altri organismi.

I virus sono dunque dei parassiti e in quanto tali sono sempre (almeno potenzialmente) portatori di malattie: per vivere e replicarsi determinano inevitabilmente un danno alle cellule dell’organismo ospite.

I virus sono costituiti da materiale genetico, cioè DNA oppure RNA, incapsulato in una membrana di proteine e grassi. Nel caso del SARS-CoV-2, il virus che sta causando la pandemia da Covid19, i geni sono “scritti” nell’RNA.

Il genoma del virus altera quello della cellula ospite, obbligandola a replicare il virus stesso. Il nodo della faccenda sta proprio nella riproduzione dei virus.

Quando si attua il processo di copia, vi sono degli enzimi che copiano l’RNA del virus nelle nostre cellule.

Tali enzimi tendono a commettere errori di copia genetica: di conseguenza il virus muta.

Giusto per comprendere quanto sia complessa la materia: per studiare tali meccanismi, il MIT di Boston ha applicato le tecnologie di machine learning utilizzate per lo studio dei linguaggi naturali (LINK DIRETTO).

I CORONAVIRUS

Coronavirus (fonte: Fondazione Veronesi).

Il SARS-CoV-2 è un particolare Coronavirus. Esso ha una costituzione quasi perfettamente sferica (o comunque rotondeggiante).  Parliamo di 100-150 nm di diametro (centinaia di nanometri, cioè dieci milioni di volte più piccolo di 1 metro).

La proporzione tra il diametro di un Coronavirus e l’altezza di una persona (facciamo 180 cm), è la stessa che passa tra l’altezza del tizio e la circonferenza della terra: 20 milioni di volte.

Le mutazioni accertate del virus SARS-CoV-2 sono migliaia.

Fino ad ora sono più di 140.000 i genomi sequenziati (per capirci: le informazioni genetiche del virus).

4000 sono le mutazioni riguardanti le sole spine esterne (pensate all’immagine dei cornavirus), cioè le proteine “spike”. A queste mutazioni vanno poi aggiunte tutte le altre riguardanti altre parti del virus.

Ci interessano le mutazioni della proteina spike perché essa è il bersaglio degli anticorpi: quando essa muta può determinare una maggiore resistenza del virus agli attacchi del nostro organismo.

Si tratta di mutazioni casuali, effettivamente dovute a questi errori di trascrizione. Per il SARS-CoV-2 si parla di 1 errore ogni 10.000 caratteri trascritti.

I Coronavirus sono particolarmente inclini alla mutazione, ergo nulla di nuovo: era tutto prevedibile.

Il SARS-CoV-2 muta molto meno rispetto agli altri coronavirus (2 mutazioni accertate ogni mese, la metà dell’influenza stagionale): si tratta di un virus abbastanza stabile.

Le mutazioni, tendenzialmente, creano uno svantaggio per il virus. Tuttavia, tra le migliaia e migliaia, possono esserci casi che favoriscono, per esempio, l’ingresso del virus nelle cellule ospite.

LA VARIANTE B.1.1.7

Una delle migliaia di mutazioni del SARS-CoV-2, è stata rilevata in maniera sempre più imponente a partire da Settembre 2020 nella zona Sud-Est del Regno Unito: di conseguenza i giornalisti si sono affrettati a chiamarla “variante inglese”.

Essa è formalmente nota come VOC-202012/01 (“variante oggetto di attenzione n.1 del dicembre 2020”) oppure come B.1.1.7.

Si tratta di un totale di 17 mutazioni e in particolare una mutazione della proteina spike (mutazione N501Y).

In realtà, ammonisce Enrico Bucci (LINK DIRETTO), non è corretto parlare di singola variante: si tratta di un “nuovo ramo evolutivo” (ammesso di poterlo definire nuovo, quantomeno è di nuova accertata esistenza) e in gergo si parla di “lineage”.

Enrico Bucci (fonte: scienzainrete.it)

La domanda da porci è, a questo punto la seguente: la lineage B.1.1.7 è più pericolosa delle altre?

COME VALUTARE LA PERICOLOSITÀ DI UN VIRUS

Per capire quanti danni possa arrecarci un virus, è necessario comprendere alcune sue caratteristiche specifiche: infettività, virulenza, patogenicità e trasmissibilità.

L’infettività descrive la capacità del virus di penetrare e di moltiplicarsi nell’ospite. A livello epidemiologico possiamo sintetizzare l’infettività come il rapporto tra il numero di infetti rispetto al numero di soggetti esposti al contagio.

La virulenza, invece, misura grado di gravità della patologia indotta. A livello epidemiologico si bada al rapporto tra deceduti (oppure casi gravi) rispetto agli ammalati.

La patogenicità ci dice quanto il virus sia in grado di causare la malattia infettiva in un ospite. A livello epidemiologico si tratta di studiare quanti soggetti, tra gli infetti, sviluppano la malattia Covid-19 (tema molto dibattuto, nel quale non entriamo).

A riguardo, il capo della sanità pubblica inglese, prof. Whitty (LINK DIRETTO), ha chiarito come “there is no current evidence to suggest the new strain causes a higher mortality rate or that it affects vaccines and treatments” (“Non ci sono prove attuali che suggeriscano che il nuovo ceppo causi un tasso di mortalità più alto o che influisca su vaccini e trattamenti”).

Tuttavia, un recente studio della “London School of Hygiene & Tropical Medicine” (LINK DIRETTO) ha messo in evidenza come la B.1.1.7 sia associata a un aumento del rischio di ospedalizzazione, con la letalità che resta comunque bassa.

Una ulteriore ricerca del medesimo istituto ha messo in evidenza un aumento della letalità (CFR, vedi la definizione LINK DIRETTO) rispetto alla non-VOC (LINK DIRETTO):“We found increased risk of death for VOC compared with non-VOC cases in England (HR: 1.67 (95% CI: 1.34 – 2.09; P<.0001)“.

Possiamo comunque ritenere, ai fini della nostra analisi puramente descrittiva, di avere a che fare con una patogenicità del tutto comparabile con la variante non B.1.1.7.

La differenza principale tra la “variante inglese” e la “variante base” del SARS-CoV-2, infatti, è in una altra caratteristica: la trasmissibilità.

TRASMISSIONE DEL VIRUS

La trasmissibilità di un virus descrive quanto esso sia in grado di essere trasmesso da un soggetto infetto ad un soggetto sano.

Secondo lo studio “Transmission of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England: Insights from linking epidemiological and genetic data” dell’Imperial College London (LINK DIRETTO), curato, tra gli altri, dal noto epidemiologo Neil Ferguson (LINK DIRETTO) “c’è un consenso tra tutte le analisi che il VOC (la variante inglese, ndr) ha un sostanziale vantaggio di trasmissione, con la differenza stimata nei numeri di riproduzione tra VOC e non-VOC varia tra 0,4 e 0,7, e il rapporto dei numeri di riproduzione varia tra 1,4 e 1,8. Notiamo che queste stime del vantaggio di trasmissione si applicano a un periodo in cui erano in vigore alti livelli di distanziamento sociale in Inghilterra; l’estrapolazione ad altri contesti di trasmissione richiede quindi cautela“.

Il numero di riproduzione è l’ormai famoso parametro Rt (per approfondire LINK DIRETTO), il quale ricomparirà a breve in questo articolo.

Tradotto: la variante inglese ha una trasmissibilità maggiore.

Nello studio “Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England” (LINK DIRETTO), al quale ha contribuito anche il famoso epidemiologo Adam Kucharski (LINK DIRETTO al suo profilo Twitter) del “London School of Hygiene & Tropical Medicine” (LINK DIRETTO) viene effettuata una stima di trasmissibilità.

“Stimiamo che la VOC 202012/01 sia 43-82% (95% 38-106%) più trasmissibile delle varianti preesistenti di SARS-CoV-2”

Uno dei massimi esperti mondiali di Computational Epidemiology (LINK DIRETTO), Alessandro Vespignani, sostiene che la variante inglese sarà quella dominante entro fine Marzo 2021, come spiega nel suo studio “Estimating the spreading and dominance of SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (lineage B.1.1.7) across European regions” (LINK DIRETTO).

Secondo uno studio dell’“European Molecular Biology Laboratory”, “European Bioinformatics Institute” (EMBL-EBI) e del “Wellcome Sanger Institute” (LINK DIRETTO) la lineage B.1.1.7 si è diffusa nonostante il lockdown con un R di 1,25 mentre le altre varianti scendevano ad un R di 0,85. Ciò si traduce nell’evidenza che B.1.1.7 SARS-CoV-2 si trasmette più velocemente dei suoi predecessori.

In base agli studi dell’“Europe’s journal on infectious disease surveillance, epidemiology, prevention and control” (LINK DIRETTO), la B.1.1.7 è ben il 75% più trasmissibile.

Per il “National Center for Immunization and Respiratory Diseases” del CDC (centro di controllo e prevenzione malattie) americano (LINK DIRETTO), la nuova variante ha una trasmissibilità maggiore, più efficiente e più rapida.

Secondo uno studio di Harvard (LINK DIRETTO) la maggiore trasmissibilità potrebbe essere dovuta a una durata maggiore dell’infezione.

Come spiegato dal fondatore dello “Scripps Research Translational” (tra i più importanti centri di ricerca biomedica), lo statunitense Eric Topol (uno dei dieci scienziati più citati al mondo in campo medico, LINK DIRETTO), lo studio effettuato sui frequenti test ai quali sono sottoposti giocatori e staff della NBA, ha messo in evidenza un intervallo di infettività maggiore nella variante B.1.1.7.

Sì, ma cosa significa in concreto “aumento di trasmissibilità”?

AUMENTO DELLA TRASMISSIBILITÀ

La sintesi degli studi precedentemente citati è il seguente asserto:

La variante inglese si trasmette più facilmente.

L’aumento di trasmissibilità è un aspetto peggiore anche di un eventuale aumento della letalità (a parità di contesto e misure).

Dimostriamo con i numeri quanto detto. Semplifichiamo la faccenda, usando tutte le approssimazioni possibili, chiedendo venia agli epidemiologi e pazienza a chi abbia poca dimestichezza con la matematica.

Definiamo Rt, numero di riproduzione del contagio (per approfondire LINK DIRETTO), come il numero medio di casi generati da un singolo caso.

Moltiplicando il numero di individui infetti per Rt, otteniamo il numero di soggetti infettati da essi (i contagiati inziali) dopo un certo periodo. Chiamiamo N il numero di periodi dopo il quale vogliamo valutare il numero di contagiati.

Posso stimare il numero di nuovi contagiati dopo N periodi, moltiplicando Rt per sé stesso N volte (cioè elevo Rt ad N): dopo ogni singolo periodo, i contagiati diffondono l’infezione nuovamente, sempre con Rt (e quindi moltiplico ancora per Rt) e così via.

(Numero_nuovi_contagiati)=(Numero_contagiati_di_partenza) X (Rt^N)

Più il virus è trasmissibile, maggiore sarà Rt.

Schema trasmissibilità del virus (fonte: “Trasmissibilità di SARS-
COV-2 in Italia”, ISS-Fondazione Kessler)

Supponiamo di valutare il numero di riproduzione ogni 7 giorni (evitando di introdurre il concetto di tempo di generazione). Ergo, volendo studiare l’evoluzione dopo un mese, il nostro N sarà N=4 (cioè dopo 4 settimane).

Indichiamo con Rt_base il numero di riproduzione della variante base, indichiamo con Rt_ing il numero di riproduzione della variante inglese.

Facciamo una ipotesi coerente con i dati attuali: Rt_base=1,1.

In base a tutti gli studi citati in precedenza, la nuova variante sarà almeno del 50% più trasmissibile rispetto alla variante base, ergo avremo (a parità di condizioni e interventi non farmaceutici, come mascherine e lockdown) un Rt_ing maggiore del 50%.

Rt_ing=Rt_base+(Rt_base/2)=1,65

Variante base: Nuovi_contagiati=1.000xRt_base^4=1.464

Variante inglese: Nuovi_contagiati=1.000xR_ing^4=7.412

5 volte in più rispetto alla precedente variante, proporzione che aumenta in maniera esponenziale all’aumentare dei contagi.

Per capire l’andamento, vediamo passo passo:

Ipotesi di partenza: a T=0 abbiamo 1.000 contagiati. Rt_base=1,1. Rt_ing=1,65.

A T=1, cioè dopo circa 07 giorni. Variante base: 1.000xRt_base=1.100 contagiati. Variante inglese:1000xRt_ing=1650 contagiati.

A T=2, cioè dopo circa 14 giorni. Variante base: 1.100xRt_base=1.210 contagiati. Variante inglese:1650xRt_ing=2.723 contagiati.

A T=3, cioè dopo circa 21 giorni. Variante base: 1.210xRt_base=1.331 contagiati. Variante inglese: 2.723xRt_ing=4.492 contagiati.

A T=4, cioè dopo circa 28 giorni. Variante base: 1.331xRt_base=1.464 contagiati. Variante inglese: 4.492xRt_ing=7412 contagiati.

Attenzione: non stiamo dicendo che con la variante inglese arriveremo ad avere un numero di riproduzione necessariamente così elevato.

Stiamo dicendo che, a parità di condizioni, la variante inglese si trasmette almeno il 50% più facilmente. Quindi, se in certe condizioni il numero di riproduzione della variante base può arrivare a 1,1 allora nelle medesime condizioni la variante inglese si trasmette con un numero di riproduzione pari a 1,65.

Facciamo un altro esempio.

Avendo un Rt_base=0,85, quindi addirittura diffusione dell’epidemia in calo (essendo Rt<1), avremmo un equivalente Rt_ing=1,275, ergo epidemia in pieno sviluppo, pur nelle stesse condizioni contestuali della variante base.

Questo ha conseguenze, ovviamente, sul numero di decessi. Vediamo nello specifico.

LETALITÀ

Definiamo la letalità come la percentuale di decessi attesi tra i soggetti contagiati (per approfondire, LINK DIRETTO). Supponendo una letalità assolutamente comparabile (quindi di circa lo 0,8%) tra le due varianti, avremo:

Variante base: Decessi_dopo_1_mese=1.464×0,8%=12

Variante inglese: Decessi_dopo_1_mese=7.412×0,8%=60

Supponiamo, invece, di avere un Rt costante tra le due varianti e che l’aumento del 50% riguardi la letalità.

Avere una letalità maggiore del 50% significa passare da 0,8% a 1,2%.

Letalità_base=0,8%

Letalità_ing=1,2%

Partendo da 1000 contagiati:
Ipotesi letalità maggiore ma stessa trasmissibilità: Decessi_dopo_1_mese=1.464×1,2%=18
Ipotesi stessa letalità ma trasmissibilità maggiore: Decessi_dopo_1_mese=7.412×0,8%=60

Partendo dalle nostre ipotesi, una versione più letale del 50% porta a 18 decessi contro i 60 del caso più trasmissibile (ovvero la B.1.1.7).

Una variante con la stessa trasmissibilità (cioè stesso Rt) ma più letale del 50%, a parità di condizioni, farebbe meno vittime.

A livello matematico ciò è dovuto all’andamento esponenziale della trasmissibilità, contro l’andamento lineare della letalità.

Come sottolinea Adam Kucharski, un aumento di trasmissibilità determina effetti ben peggiori rispetto ad un eventuale identico aumento percentuale della letalità.

Adam Kucharski (fonte: kucharski.io)

Per rendere ancora meglio l’idea:

Contagiati accertati 23 Febbraio: 13.314

Stima contagiati reali: circa 50.000 (per approfondire LINK DIRETTO)

A parità di condizioni, con un Rt_base=1,1 settimanale, tra 1 mese avremmo circa 73.000 contagiati reali

Come detto, la variante inglese, sempre a parità di condizioni, ha una trasmissibilità maggiore del 50%, ergo:

Rt_ing=1,65 settimanale, tra 1 mese avremmo 370.000 contagiati reali

Dobbiamo aspettarci, per ora, una sorta di via di mezzo, perché le due varianti coesistono (come detto, in Campania stiamo a 25% sul totale dei contagiati, ma a breve la “variante inglese” prenderà il sopravvento).

COSA È SUCCESSO NEL REGNO UNITO

Diamo una occhiata, con valutazioni meramente descrittive, a ciò che è avvenuto nel Regno Unito. Aiutiamoci con il sito “Our World in Data” (LINK DIRETTO) di Oxford. I dati analizzati provengono dalla Johns Hopkins University.

Nuovi casi giornalieri confermati per milione di abitanti.

Possiamo approssimare l’intervallo temporale dalla ascesa reale dei contagi al picco, in circa 1 mese; 1 altro mese circa dal picco al ritorno a valori di diffusione del contagio comparabili con la situazione autunnale.

Supponendo un andamento simile in Italia, dobbiamo aspettarci un picco a fine Marzo inizio Aprile e una situazione in miglioramento per metà Maggio.

Nuovi casi giornalieri confermati.

Notasi come l’aumento dei casi giornalieri è nettamente più veloce con la diffusione della variante inglese: circa 60.000 casi accertati in un solo giorno al picco.

Notevole è la differenza con la situazione italiana (dove nel medesimo periodo non era presente la variante inglese) e chiara la differenza con la situazione di Marzo 2020.

Nuovi casi giornalieri confermati per milione di abitanti, mediati su 7 giorni (così da limitare le differenze e i ritardi nella comunicazione dei dati giorno per giorno).

Al picco (8 Gennaio) si registravano 1.000 casi ogni milione di abitanti nel Regno Unito.

Si è passati dai 182 casi per milione di abitanti dell’8 Dicembre ai 274 del 15 Dicembre; 544 il 22 Dicembre; 784 il 29 Dicembre; 1.000 l’8 Gennaio (picco). In un mese si è passati da 182 casi a 1.000.

In totale: 12.000 casi accertati l’8 Dicembre contro 68.000 al picco (nel singolo giorno).

Crescita percentuale decessi valutata ogni 14 giorni.

Notasi come le conseguenze dei contagi si registrano circa 2 settimane dopo l’accertamento dei medesimi. Il picco dei decessi giornalieri (20 Gennaio) si è avuto 12 giorni dopo il picco dei contagi accertati (8 Gennaio).

Nel Regno Unito sono passati dai 537 morti del 19 Dicembre ai 1826 del 20 Gennaio (picco decessi accertati, con l’aumento del 92,5% rispetto a 2 settimane prima).

DATI E TEST

Al momento, dunque, in Italia coesistono due epidemie, una più veloce dell’altra. La variante inglese in un paio di mesi soppianterà il virus “originale”.

Per Vespignani ciò non significa necessariamente una ascesa incontrollata dei contagi: possiamo e dobbiamo intervenire.

Alessandro Vespignani (fonte: cos.northeastern.edu)

Da una intervista de La Repubblica da parte di Elena Dusi:“L’aumento della prevalenza non si può frenare, è solo questione di tempo”. “La prevalenza è solo un numero relativo: indica quanti contagi sono causati dalla variante britannica”. “Possiamo provare a tenere sotto controllo Rt e il numero assoluto di contagi”. “Il rigore va messo in atto anticipando l’epidemia”.

Sul Corriere della Sera, Vespignani scrive:“Non possiamo immaginare di continuare a contrastare l’epidemia, aggravata dalla circolazione di nuove varianti, con la sola arma delle chiusure e dei lockdown: serve un piano d’azione che punti su sequenze, test, dati (LINK DIRETTO).

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